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冯友军课题组Environmental Microbiology发文阐明了2种耐药酶Tet(X6)与MCR-1的互作机制

来源 :基础医学系    发布时间 :2021-02-18    浏览次数 :425

近日, 33005357cc拉斯维加斯冯友军课题组在替加环素耐药Tet(X6)与粘菌素耐药MCR-1的互作模式与生化机制研究方面取得进展。该研究首次定义了一个替加环素耐药基因新亚型Tet(X6),并将其酶学机制与另一替加环素水解酶Tet(X3)进行了系统比较,亦探明了Tet(X6)与同一质粒所编码的MCR-1类脂A修饰酶的功能性互作模式。相关研究成果已于近日在微生物学重要期刊 Environmental Microbiology 在线刊出题为“Co-production of Tet(X) and MCR-1, two resistance enzymes by a single plasmid”的研究长文。这是继NMCR-2耐药基因的发现以来,该课题组的研究工作再次发表在微生物学知名刊物Environmental Microbiology

抗生素的滥用或过度使用,加速了细菌耐药性(AMR)的蔓延,而病原菌耐药性的产生对人类的健康发展与公共卫生安全造成了巨大威胁。2011年上市的替加环素是第三代四环素药物,世界卫生组织将其列为治疗多重耐药菌感染重要的临床抗生素。当下,由于多重耐药革兰氏阴性菌对碳青霉烯类抗生素已产生日益严重的耐药性,多粘菌素和替加环素被寄予厚望时下,AMR已成为了全球性的公共卫生问题,其中部分发展中国家 (印度和中国) 俨然已沦为重灾区。质粒介导的Tet(X) 替加环素耐药业已使得其在临床上的治疗效果岌岌可危;全球蔓延的MCR粘菌素耐药亦对其临床使用构成了严重挑战(Trends Microbiol, 2018 & Trends Biochem Sci, 2019)

该研究报道了tet(X6)mcr-1可在致病性大肠杆菌中通过单一质粒传播,并对上述两类防线类抗生素同时产生抗性。Tet(X6)是一种新的替加环素酶灭活酶 (1)

 

1 耐药蛋白Tet(X6)的作用机制

病原细菌进化了“矛盾”策略获得耐药能力:其进化的进攻型兵器“矛”,如Tet(X), 可灭活抗生素;其进化的防御性武器“盾”,如MCR, 可用来修饰抗生素作用的靶标--类脂A

Tet(X6)MCR-1都能有效地干扰抗生素诱导的活性氧(ROS)的积累。与mcr-1在大肠杆菌中产生适应性代价不同,tet(X6)对宿主菌并没有产生这种现象 (2)

 

2 MCR-1Tet(X6)不同代偿行为

tet(X6)mcr-1共存的宿主菌中,替加环素耐药性独立于mcr-1介导的脂质A重构引起的多粘菌素耐药性,反之亦然 (3)

 

3 耐药蛋白Tet(X6)MCR-1在同一细菌中的相互博弈

在大蜡螟感染模型中,Tet(X6)MCR-1皆可导致替加环素治疗失败。由此可见,这2类耐药基因在细菌中的同时传播,将对临床耐药菌抗感染治疗构成严重威胁。此外,本研究对Tet(X6)及其同源蛋白Tet(X3)的功能研究,扩展了对Tet(X)替加环素耐药家族的机理认识,未来亦将助推Tet(X)耐药酶抑制剂的分子设计与研发。

上述研究得到了国家自然科学基金重点项目(31830001) 和国家重点研发计划 (2017YFD0500202) 的联合资助。

原文链接:https://sfamjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/1462-2920.15425